Neue bildverarbeitende Methoden beschleunigen Medikamentenstudien
Mit einem Forschungsprojekt rund um die Krankheit Mukoviszidose bereichern Medizin und Informatik das Feld mit neuen Erkenntnissen. Die Forscherin der unibz Paola Lecca entwickelt statistische Verarbeitungsmethoden für Daten aus medizinischen Bildern, mit denen Anomalien im Wachstum von Organoiden identifiziert werden können - kleine organische Strukturen, die ein Organ simulieren. Die Physikerin an der Fakultät für Informatik liefert damit wertvolle Grundlagen, um Medikamentenstudien zu beschleunigen. Für die Fakultät ist die Bioinformatik ein Forschungsbereich, der immer stärker in den Fokus rückt.
Bei Mukoviszidose handelt es sich um eine angeborene schwere Stoffwechselerkrankung, die auf eine Mutation im CFTR-Gen zurückzuführen ist. Um für die Behandlung dieser Mutation im Mukoviszidose-Gen neue Medikamente zu entwickeln, setzt ein Ärzteteam der Universität Verona auf den Einsatz von Darmorganoiden. Bei einem Organoid handelt es sich um eine vereinfachte, miniaturisierte Version eines dreidimensional in vitro hergestellten Organs, welches realistische mikroanatomische Eigenschaften aufweist. Diese Organoide werden im Labor mit verschiedenen neuen Medikamenten behandelt, wobei das Wachstum per Video unter einem Mikroskop minutiös aufgezeichnet wird. Wirkung und Effektivität der Medikamente werden durch die Formveränderung des Organoids bestimmt: Da organoides Wachstum anisotrop, also unregelmäßig, ist, benötigen die Forscher für die Volumenberechnung eine Vielzahl an Videobildern sowie bildverarbeitenden Methoden, die imstande sind, diese riesigen Datenmengen an Bildern und Videos auszuwerten.
Für diese bioinformatische Herausforderung haben die Fakultät für Informatik an der Freien Universität Bozen und das Forschungsinstitut Bruno Kessler das Projekt CORVO initiiert, welches im Zeitraum von zwei Jahren einen mathematischen Grundsatz liefert, um das Volumen von Organoiden in medizinischen Bildern anhand der Fallstudie Mukoviszidose zu berechnen. CORVO steht dabei für Computing ORganoid’s VOlume. CORVO ist auch der Name der Software, die die Organoide in den medizinischen Bildern erkennt. Die Software wurde gemeinsam mit der Forschungsgruppe „Technologies for Vision“ der Stiftung Bruno Kessler entwickelt. Die Software analysiert zeitliche Sequenzen dreidimensionaler Bilder von physiologischen Lösungen, in die einige Organoide eingetaucht sind. Durch einen Prozess, der Segmentierung genannt wird, identifiziert CORVO in jedem Bild die Regionen, die von den Organoiden besetzt sind, und berechnet deren Volumen. Dieses von der FBK-Forscherin Michela Lecca entwickelte Verfahren läuft vollständig automatisch ab, erlaubt aber dank einer speziell für das medizinische Personal konzipierten Benutzeroberfläche, mit der Software zu interagieren, um zum Beispiel Organoide von besonderem klinischen Interesse auszuwählen.
CORVO integriert schließlich eine statistische Analyse der zeitlichen Variationen des Volumens der Organoide, die es erlaubt, die unterschiedlichen Reaktionen der Organoide auf die verschiedenen pharmakologischen Behandlungen zu unterscheiden. „Die Bioinformatik ist für uns als Fakultät strategisch sehr interessant, zeigt sie doch die Bedeutung der Informatik für die Medizin auf“, unterstreicht Dekan Prof. Claus Pahl.
Die Unterscheidung zwischen Organoiden, die gut auf ein Medikament ansprechen und jenen, die nicht oder schlecht auf ein Medikament ansprechen, wäre bei der Berechnung von Volumina ohne die Hilfe von Software und Algorithmen, die auf soliden mathematischen Grundlagen basieren, nicht möglich.
Zum speziellen Fall der Mukoviszidose
Patienten, die mit der Krankheit Mukoviszidose geboren werden, haben sowohl von ihrem Vater als auch von ihrer Mutter eine Kopie des mutierten Gens geerbt. Beide sind fast stets unwissentlich gesunde Träger einer Kopie dieses Gens, das normalerweise die Synthese eines Proteins namens CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) bestimmt und für die regelmäßige Funktion der Sekrete vieler Organe verantwortlich ist. Bei Menschen, die mit der Doppelkopie des mutierten Gens geboren werden, funktioniert dieses Protein wenig bis gar nicht. In Italien gibt es etwa ca. einen gesunden Träger pro 25 Personen. Zwei gesunde Träger haben als Paar bei jeder Schwangerschaft die Möglichkeit von eins zu vier, ein krankes Kind zu bekommen, also mit zwei Kopien des mutierten Gens.
„An der Fakultät für Informatik der unibz habe ich eine mathematische Methode entwickelt, die auf fortgeschrittenen statistischen Techniken basiert und die es uns erlaubt, in der medizinischen Umgebung zu identifizieren, welche Organoide sich unter Beibehaltung einer sphärischen Form und welche sich in unregelmäßigen Formen entwickeln“, erläutert Paola Lecca. „Darm-Organoide könnte man bildlich als Ballons beschreiben, die durch viele Öffnungen mit Wasser gefüllt werden können: diese CFTR-Kanäle sind bei Mukoviszidose defekt. Da der Wassereintritt maßgeblich von der Öffnung der CFTR-Kanäle abhängt, haben Organoide von gesunden Personen aufgrund der Aktivität gut funktionierender CFTR-Kanäle ein geschwollenes und rundes Aussehen; im Gegensatz dazu erscheinen Organoide von erkrankten Patienten in sich gefaltet, volumenreduziert und nicht kugelförmig. Regelmäßiges Wachstum des Organoids als Reaktion auf ein Medikament ist ein Hinweis auf die Wirksamkeit dieses Medikaments. Das Versagen der Ausbuchtung des Organoids ist Indikatorn dafür, dass das Medikament nicht wirksam ist“, so die Forscherin. Diese Unterscheidung zwischen Organoiden, die gut auf ein Medikament ansprechen und jenen, die nicht oder schlecht auf ein Medikament ansprechen, wäre in der Berechnung von Volumina ohne die Hilfe von Software und Algorithmen, die auf soliden mathematischen Grundlagen basieren, nicht möglich.“
„Ich arbeite im Forschungsteam der Professoren Bruno Carpentieri im LACS-Labor und Diego Calvanese in der Smart Data Factory, dem Technologietransferlabor der Fakultät für Informatik mit“, so Lecca. „Wir beobachten Veränderungen in dreidimensionaler Form von Darmorganoiden, die von gesunden Personen als auch von Patienten mit Mukoviszidose stammen. Die Organoide werden verschiedenen medikamentösen Behandlungen unterzogen und wir berechnen das Volumen dieser Mini-Därme in ihrer zeitlichen Veränderung als Reaktion auf verschiedene Medikamente, als auch ihre Wachstums- oder Abnahmegeschwindigkeit.
Die experimentellen Daten für die Studie wurden vom Labor für angewandte Forschung bei Mukoviszidose der Medizinischen Fakultät (Sektion Allgemeine Pathologie) der Universität Verona unter der Leitung von Claudio Sorio und in Zusammenarbeit mit Ärzten des Mukoviszidose-Zentrums von Verona „Azienda Ospedaliera Integrata" (Paola Melotti) erstellt.
Für die Fakultät für Informatik hat Forscherin Paola Lecca erste Ergebnisse unter dem Titel „Computing organoids' volume in medical images: The case study of cystic fibrosis“ in der Bibliothek IEEE Xplore publiziert. Es handelt sich dabei um die weltweit größte Datenbank mit qualitativ hochwertiger technischer Literatur in den Bereichen Elektrotechnik, Informatik und Elektronik ist. Zuvor hat Paola Lecca mathematische Modelle für die Untersuchung der Resistenz gegen Krebstherapien entwickelt; derzeit arbeitet sie an der Implementierung rechnergestützter mathematischer Methoden zur Vorhersage des Ansprechens auf experimentelle pharmakologische Behandlungen gegen chronische myeloische Leukämie in enger Zusammenarbeit mit Ärzten der Abteilung für Allgemeine Pathologie an der Universität von Verona und mit dem Veroneser Zentrum für Mukoviszidose „Integrated Opedical Company“.
Zur Person: Die aus Trient stammende Paola Lecca hat theoretische Physik an der Universität Trient studiert, wo sie später ein Doktorat in Informatik und Telekommunikation ablegte; seit 2019 forscht sie an der Fakultät für Informatik in Bozen. Ihr Berechnungsmodell hat sie bereits auf der Konferenz IEEE Symposium on Computational Intelligence and Bioinformatics and Computational Biology (CIBCB) vorgestellt: https://ieeexplore.ieee.org/document/9277721
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